1939年5月，周佛海随汪精卫等人一起飞赴日本讨论汪伪政府的成立问题。经过几番讨价，汪精卫集团得到了日本支持建立伪政权的保证。同年7月7日，汪精卫公开发表声明与蒋介石集团彻底决裂。
1940年3月30日，日本的傀儡政权汪伪国民党中央政府在南京成立。周佛海是汪伪政权的主要组织者，握有实权，任伪财政部长、伪军事委员会副委员长、伪中央政治委员会秘书长、伪中央储备银行总裁、伪警政部长、伪清乡委员会副委员长、伪物资统制审议委员会委员长等要职 [4]。
1942年10月，周佛海背着汪精卫，秘密派人潜赴重庆，面见军统特务头子戴笠，向他转达了自己的请求。戴笠立即把这一消息报告给蒋介石，蒋在戴笠写给周佛海的亲笔信上，批了一个“可”字。于是，戴笠把信和密电码一起托人带给周佛海。自此以后，周佛海背着汪精卫开展了“效命中央”的活动。他不断地通过设在伪财政部上海办事处的秘密电台，为重庆方面输送了不少重要情报。除向重庆方面提供情报外，周佛海还根据“指示”，安插重庆的特工人员，并向敌伪保释重庆方面的被捕人员，掩护他们在沦陷区内开展活动，并设计杀死汪伪政权特务头子李士群等。周佛海的这些活动，并非想抗日救国，而是为自己的将来寻找出路。
1945年8月14日，日本宣布无条件投降后，南京汪伪政权被迫解散。周佛海在得到日本投降的消息后，立即向蒋介石拍了急电，表示将他控制的1万多人的武装，维持上海的秩序，以“完整”的上海奉给中央，并乘机向蒋介石表示忠心，“职与其死在共产党之后，宁愿死在主席之前”。
在日本投降前夕，国民党军事委员会委员长侍从室奉蒋介石之命，任命周佛海为军事委员会上海行动总队总指挥，负责指挥伪军维护上海、杭州一带治安。后蒋介石又应周佛海的请求，任命他为行动总队司令，得以全权指挥。就这样，周佛海摇身一变，从臭名昭著的大汉奸，变成了抗战的有功之臣、国民党的接收大员，威风不减当年。但是，蒋介石的反动政策遭到中国共产党和全国民众的谴责，要求“快惩汉奸，严惩汉奸”的正义呼声，一浪高过一浪。在全国人民的压力下，国民党和蒋介石不得不把周佛海送上法庭审判。
1946年9月16日，在陈公博被枪决三个月之后，国民党当局派专机将周佛海、丁默邨等人由重庆押送来南京，羁押在宁海路23号军统局看守所 [5]。
1946年11月7日，国民党首都高等法院对周佛海作出判决：周佛海通谋敌国，图谋反抗本国，处死刑，褫夺公权终身。蒋介石下令将周佛海的死刑减为无期徒刑
被第八联合中学开除
1917年5月，一次学校提前上课，家住远处的学生赶不上课期，周佛海就带着学生去找学校评理。青年时期的周佛海年轻气盛，一拳击落了老师办公桌上的水杯和文具，后来又扯掉学校给他记大过的公告牌。此事在校园造成很大的影响，周佛海因此被第八联合中学开除。成长和求学环境的变化，激起了周佛海拼搏奋斗的豪情壮志。
获得特赦
关于周佛海最终能获得蒋介石的特赦，历来有三种说法：
一说，陈布雷是周佛海的旧友，杨淑慧找到陈布雷，请陈设法安排她径自拜谒蒋介石，哀恳蒋介石以国家元首身份，使用约法（当时的“宪法”）赋予的特权，对周佛海加以“特赦”或减刑。
陈布雷一生虽行事守分守法，可是他看重旧情，对当年相交至深、朝夕相处的首席助手周佛海，无论如何不能置身事外，见死不救，乃乘蒋介石在召见他时，破例向蒋请求。而蒋介石念及周佛海当年扈从之勤与战后助守京沪之功，也不能全然无动于衷。于是在陈布雷安排下，于1947年2月某日，周佛海妻子乃得由保密局局长毛人凤陪同，前往南京黄埔路官邸晋谒蒋介石。
杨淑慧一见到蒋介石，就长跪在地，抽泣不止，一句话也不说。
蒋介石皱着眉头，看着跪在地上的杨淑慧，思索良久，便以低缓的语调对杨淑慧说：“起来，安心回去吧，让他再在里面休息一两年，我一定会让他再归来的。”
杨淑慧得到蒋介石的许诺，趴在地上又磕了三个挚诚的感激的头，含着眼泪随毛人凤出了官邸。
二说是陈果夫、陈立夫兄弟帮的大忙。陈果夫、陈立夫与周佛海都是旧日的同事和朋友，私交笃厚。二人找到蒋介石，以周佛海抗战胜利前后，能按政府计划暗中布置军事，使国府得以完璧收回上海，顺利还都，不无微功，请蒋介石准予减刑或缓刑，蒋介石被二人说动了。
还有一种说法：周妻杨淑慧放出风声，态度强硬，称：“如老蒋出尔反尔，执意要判佛海死刑，我就叫他声名狼藉！抗战期间，委员长曾给过佛海几次手谕，我都拍成了照片，存放在香港一家外国银行保险箱内。如佛海被执行，我就将它在报章上公布，让天下人看看，自诩为抗战领袖的蒋某人是如何勾结汉奸的！”
蒋介石闻知，为不使自己“领袖人格”受损，便下了对周佛海死刑改判的特赦令
